Therapie

Therapieziele sind eine Verbesserung der Symptomatik, der Lebensqualität und des Überlebens. Zur Beurteilung des Behandlungserfolgs werden Veränderungen der funktionellen Kapazität (6 Minuten-Gehtest, Ergometrie, etc) und der Hämodynamik herangezogen. Prinzipiell sollte das Management von PH-Patienten spezialisierten Zentren überlassen werden.

Allgemeine Maßnahmen

Generell sollten betroffene Patienten physische Anstrengung meiden, da diese zur dramatischen Steigerung des Pulmonalgefäßdrucks führen kann. Weiters ist auf effiziente Infektionsprophylaxe und aggressive Infektionsbehandlung zu achten. Da 50% aller Schwangerschaften bei PH-Patientinnen letal enden, ist eine strenge Kontrazeption empfohlen.

Pharmakologische Therapie

1. Orale Antikoagulation

Thromben in den kleinen Widerstandsgefäßen der Lunge sind ein häufiges Phänomen bei PH. Basierend auf einer prospektiven und zwei retrospektive Studien wird eine orale Antikoagulation aller Patienten mit iPAH empfohlen. Als Zielwert empfiehlt die European Society of Cardiology (ESC) eine INR von 1,5-2,5. Bezüglich der Antikoagulation bei assoziierten Formen der PAH gibt es nur wenige Daten. Nach internationalem Expertenkonsensus wird diesen Patienten erst in fortgeschrittenem Stadium der Erkrankung (z.B. Patienten unter kontinuierlicher i.v. Therapie) eine Antikoagulation empfohlen. Bei Patienten mit CTEPH ist eine orale Antikoagulation mit einer Ziel INR von 2,5–3,5 indiziert, um ein erneutes thrombotisches Geschehen zu verhindern.

2. Diuretika

Diuretika werden zur Behandlung der Rechtsherzinsuffizienz verwendet, die bei fortgeschrittenem Krankheitsverlauf zu Aszites und peripheren Ödemen führen kann. Durch ihre Aldosteron-antagonisierende Wirkung werden kaliumsparende Diuretika bevorzugt, die einmal täglich verabreicht werden. Klinische Studien fehlen allerdings in diesem Patientenkollektiv, daher bleiben die Wahl der Substanzklasse und die Dosierung der Erfahrung des behandelnden Arztes überlassen.

3. Sauerstoff

Der Großteil der Patienten mit PAH hat nur eine milde arterielle Hypoxämie. Patienten mit offenem Foramen ovale können eine beträchtliche Hypoxämie entwickeln. Obwohl es derzeit keine konsistenten Studiendaten gibt, empfiehlt die ESC eine Sauerstofftherapie für alle Patienten.

4. Digitalis und Dobutamin

Es konnte gezeigt werden, dass eine kurzzeitige intravenöse Gabe von Digoxin bei iPAH zu einer leichten Verbesserung des Herzzeitvolumens und einer signifikanten Reduktion des zirkulierenden Norepinephrins führte [29]. Da allerdings keine Daten existieren, die einen Effekt einer Langzeittherapie mit positiv inotropen Substanzen belegen, bleibt der Einsatz dieser Substanzen dem behandelnden Arzt überlassen.

5. Spezifische Vasodilatatoren

Zur Therapie der PAH steht derzeit eine Reihe von spezifischen Vasodilatatoren zur Verfügung. Die gelisteten Substanzen sind aufgrund positiver Studienergebnissen von internationalen Fachgesellschaften empfohlen.

5.1. Kalzium-Kanal-Antagonisten. Der Einsatz von Kalzium-Kanal-Antagonisten ist nur bei echten hämodynamischen Respondern mit idiopathischer PAH gerechtfertigt. Der Erfolg der Behandlung muss konsequent dokumentiert werden. Wenn Patienten, die per definitionem als „akute Responder“ bezeichnet werden, unter Kalziumkanal-Blocker-Therapie nicht die funktionellen Stadien I oder II erreichen, sollte eine alternative oder zusätzliche PAH-Therapie angedacht werden. Die in Studien verwendeten Substanzen waren Nifedipin (120–240 mg/Tag) oder Diltiazem (240–720 mg/Tag). Limitierend für diese Therapie sind vor allem arterielle Hypotonie und Beinödeme.

5.2. Beta-Blocker. Nach der Empfehlung der Guidelines sind beta-Blocker wegen ihrer negativ-inotropen Wirkung in der PH kontraindiziert. Rezente Daten widersprechen diesem Dogma, in einem Tiermodell konnte nämlich der günstige Effekt von Betablockern illustriert wird [30].

5.3. Synthetisches Prostazyklin und Prostazyklinanaloga. Prostanoide haben vasodilative, antiproliferative, antiinflammatorische und antikoagulatorische Wirkung. Im aktuellen Therapiealgorithmus sind Prostanoide für Patienten erst in den NYHA-Stadien III und IV, und für Patienten mit rechtsventrikulärer Dekompensation vorgesehen. Diese Empfehlung ist arbiträr, und entspricht eher dem Patientenwunsch als Evidenz-basierter Medizin. Es existiert keine Studie, die belegt, dass ein sogenannter Goal-orientierter Zugang besser ist als eine „hit-hard-and-early“ Strategie. Erstgenannter führt in der Praxis zu signifikanten Zeitverlusten[31].

5.3.1. Epoprostenol (Flolan®, Dynovas®) wird intravenös verabreicht. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit (3–5 min) wird es ambulant mit Hilfe einer tragbaren Infusionspumpe, die mit einem permanenten Zentralvenenkatheter (Hickman) in Verbindung steht, verabreicht. Die Dosis kann nach Bedarf und Verträglichkeit verändert werden, limitierend ist hier das Auftreten von Nebenwirkungen wie gastrointestinale Symptome, Kopfschmerzen, Kieferschmerzen, Durchfall, Flush, Übelkeit, Gelenkschmerzen oder Hypotonie. Üblicherweise wird unter stationären Bedingungen mit einer Dosis von 2 ng/kg/min begonnen und abhängig von Symptomen der PAH und Nebenwirkungen auftitriert. Nach Meinung der meisten Experten beträgt die optimale Dosis einer chronischen Therapie 25-40 ng/kg/min, wobei eine individuelle Adaptierung erfolgen soll.

5.3.2. Treprostinil (Remodulin®) wird subkutan verabreicht. Die Wirkung ist ähnlich gut wie die seines Benzidinanalogons Epoprostenol, bei Treprostinil sind vor allem Schmerzen an der Einstichstelle therapielimitierend. Subkutanes Treprostinil ist seit 2002 für die funktionellen Klassen NYHA II, III und IV zugelassen. In der TRIUMPH Studie konnte die Wirksamkeit von inhalativem Treprostinil bewiesen werden [32], während orale Darreichungsformen in bisher noch unveröffentlichten Studien keinen Benefit für Patienten mit PAH zeigen konnten.

5.3.3. Inhalatives Iloprost (Ventavis®) ist studienmäßig gut belegt, allerdings in der Praxis nahezu ausschließlich eine Zusatzbehandlung. Ein Grund dafür dürfte sein, dass Iloprost wegen der kurzen Halbwertszeit in 90minütigen Intervallen eingenommen werden muss. Es ist seit 2004 für die funktionellen Klassen NYHA III und IV zugelassen. In randomisierten Studien konnte eine Verbesserung hinsichtlich Leistungsfähigkeit, NYHA-Klasse und Hämodynamik beobachtet werden [33].

5.3.4. Selexipag ist der erste selektive, oral verabreichbare Prostazyklin-Rezeptor-Agonist. Diese Substanzklasse ist einzigartig und neu. In einer plazebo-kontrollierten Doppelblindstudie konnte eine statistisch signifikante Verminderung des pulmonalen Gefäßwiderstands (PVR – als primärer Endpunkt der Studie) nach 17 Wochen gezeigt werden. Mit einer Senkung des PVR um 30% wurde damit der primäre Endpunkt auf hohem statistischem Signifikanzniveau erreicht.

5.4. Endothelin – Rezeptor – Antagonisten (ERA). Endothelin (ET) ist ein starker Vasokonstriktor, der bei PH Patienten vermehrt gebildet wird und zu Vasokonstriktion und Remodeling führt. Endothelin stimuliert außerdem die Proliferation von glatten Muskelzellen der Pulmonalgefäße. Zwei Endothelin – Rezeptoren sind bekannt (ET-A und ET-B), deren Blockade zu Gefäßerweiterung ohne Reflextachykardie und zur Verbesserung der endothelialen Funktion führt. Der Endothelin-1 Plasmaspiegel korreliert mit Schweregrad und Prognose der Erkrankung.

5.4.1 Bosentan (Tracleer®) ist ein „dualer ERA“, d.h. es blockiert den Endothelin Rezeptor A und B. Studien haben gezeigt, dass Bosentan die körperliche Belastbarkeit, Hämodynamik und möglicherweise das Überleben von Patienten mit PH verbessert. Allerdings trat bei 6% der Patienten eine reversible Erhöhung der Leberenzymwerte auf, weshalb monatliche Kontrollen der Transaminasen empfohlen werden. Auch bei Patienten mit Eisenmenger Syndrom konnte eine Verbesserung der Hämodydnamik und funktionellen Kapazität erzielt werden (BREATHE 5- Studie) [34]. Erste Daten einer open-label Studie bei HIV – Patienten zeigen eine klinische Besserung unter Bosentan [35] und auch bei Patienten mit CTEPH belegen präliminäre Daten eine Besserung unter Bosentan [36].

5.4.2 Ambrisentan (Volibris®). Auch Ambrisentan inhibiert selektiv den Endothelin A – Rezeptor. In der ARIES Studie konnte die Wirksamkeit von Ambrisentan durch eine Verbesserung der 6 Minuten-Gehstrecke bzw. durch eine Verlängerung der Zeit bis zur klinischen Verschlechterung („time to clinical worsening“) belegt werden [38]. Ambrisentan ist seit Juni 2007 für PAH Patienten in den funktionellen Klassen NYHA II und III zugelassen.

5.5. Phosphodiesterase (PDE-)Inhibitoren.

5.5.1. Sildenafil (Revatio®) ist ein PDE-5-Hemmer, der zur Behandlung der erektilen Dysfunktion entwickelt wurde (Viagra®). Durch eine Erhöhung der intrazellulären Konzentration von zyklischem GMP (cGMP) wird der Tonus der glatten Gefäßmuskulatur herabgesetzt. In klinischen Studien konnten eine bessere Leistungsfähigkeit und Hämodynamik unter Therapie gezeigt werden [39]. Seit Februar 2006 ist Sildenafil zur Behandlung der PAH in Österreich zugelassen.

5.5.2. Tadalafil (Adcirca®) ist ebenfalls ein PDE-5-Hemmer, der sowie Sildenafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion entwickelt wurde (Cialis®). Vorteil gegenüber Sildenafil ist die längere Halbwertszeit, die nur eine einmalige Tabletteneinnahme täglich erfordert (im Gegensatz zu dreimaliger Einnahme von Sildenafil), und die fehlende Wechselwirkung mit ERAs.

5.5.3. Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase. Prototyp dieser neuen Medikamentengruppe ist Riociguat, das derzeit in randmisierten Studien erprobt wird. Eine Phase 2 Studie hat Verbesserungen des 6 MWD gezeigt [40].

5.6. Kombinationstherapien. Bei fehlendem Ansprechen oder klinischer Verschlechterung unter Monotherapie werden zunehmend Kombinationstherapien propagiert, wobei man sich die unterschiedlichen pathobiologischen Mechanismen der zur Verfügung stehenden Therapien zunutze macht. Allerdings muss auf Medikamenten-Interaktionen (Drug-drug interactins) geachtet werden. So wurden beispielsweise Interaktionen zwischen Sildenafil und Bosentan berichtet (Erhöhung der Bosentan- und Erniedrigung der Sildenafil-Plasmaspiegel), wobei die klinische Relevanz dieser Beobachtungen noch nicht klar ist. Die ERA Bosentan und Sitaxentan sowie der PDE-5-Hemmer Sildenafil wirken besonders auf verschiedene CYP Enzyme, während dies bei Prostanoiden und dem ERA Ambrisentan nicht der Fall ist. Derzeit laufende Kombinationsstudien sollen mehr Klarheit zu Nutzen und Risiken verschiedener Kombinationen PAH-spezifischer Therapien bringen.

5.7. Therapiebeginn. Seit dem Weltsymposium über Pulmonale Hypertension in Dana Point 2008 wird nun auch für Patienten, die sich erst in einem frühen Erkrankungsstadium befinden, eine gezielte Therapie empfohlen. Basis dieser Empfehlung sind Erkenntnisse aus drei randomisierten, plazebokontrollierten Studien, wo Patienten in den NYHA Stadien II und III eingeschlossen wurden. Dabei konnte durch frühe Therapie mit Bosentan, Ambrisentan bzw. Sildenafil ein Benefit für diese Patienten erzielt werden. In Europa sind die Endothelin-Rezeptor-Antagonisten Bosentan und Ambrisentan die einzigen Substanzen, die für die Behandlung der PAH im Stadium II zugelassen sind [41] [38, 39].

5.8. Therapie der „nicht-PAH Pulmonalen Hypertension“ (non – PAH PH). Die postkapilläre Form, d.h. die Pulmonale Hypertension assoziiert mit erhöhtem linksventrikulärem Füllungsdruck, ist die häufigste PH Form (postkapilläre PH). Dazu gehören alle Erkrankungen, die zu einem erhöhten linksventrikulären enddiastolischen Druck (LVEDP) führen, d.h. reduzierte systolische Funktion, diastolische Funktionsstörung und Klappenvitien. Hierbei soll eine Behebung bzw. Therapie der Grunderkrankung angestrebt werden. Eine spezifische Therapie kann aber in sehr seltenen Fällen indiziert sein, wenn die zugrunde liegende Erkrankung optimal therapiert, der PCWP normal oder minimal erhöht ist, der pulmonal vaskuläre Widerstand signifikant erhöht ist und durch eine PAH – spezifische Therapie eine Verbesserung des klinischen Zustands des Patienten möglich erscheint. Diese Form der PH wird als „unproportionale“ oder „out of proportion“ PH bezeichnet, d.h. größer als der erhöhte linksventrikuläre Füllungsdruck bzw. die Lungenerkrankung vermuten lässt. Vor einer generellen Behandlung dieser Patienten mit PAH – spezifischer Therapie soll aber gewarnt werden, bis klinische Studien einen Benefit für diese Patienten belegen. Mögliche Nebenwirkungen von PAH spezifischer Therapie bei diesen Patienten stellen Wassereinlagerungen, pulmonale Ödeme und Ventilations – Perfusions – Mismatch dar [42].

Chirurgische Therapieformen

1. Atriale Septostomie

Die Herstellung dieses Rechts-Links-Shunts ist bei Rechtsherzversagen und Synkopen trotz maximaler konservativer Therapie indiziert. Ziel ist eine Senkung des rechtsventrikulären enddiastolischen Druckes. Die Maßnahme kann auch als Überbrückung zu anderen Therapieformen genutzt werden.

2. Pulmonale Thrombendarterektomie (PEA)

Die PEA stellt für Patienten mit CTEPH die Therapie der Wahl dar. Bei dieser Operation werden der Thrombus und ein Teil der Gefäßmedia vom Pulmonalgefäß abpräpariert. Die Indikation wird abhängig von funktioneller Einschränkung, Hämodynamik und Lokalisation der Thromben (eher zentral oder peripher) gestellt. Die Erreichbarkeit thromboembolischer Läsionen hängt sehr von der Erfahrung des chirurgischen Teams ab. Im besten Fall kann thrombotisches Material sogar aus subsegmentalen Gefäßabschnitten entfernt werden. Voraussetzung für eine PEA ist eine zumindest 3-monatige orale Antikoagulation. Je nach Zentrum wird die Operationsmortalität mit 5–24% angegeben. Mit einer 5- Jahres-Überlebensrate von 75–80% ist die PEA der medikamentösen Therapie und auch Lungentransplantation deutlich überlegen und sollte daher bei allen Patienten, die Operations-Kriterien erfüllen, durchgeführt werden.

3. Lungentransplantation

Wenn sich der Zustand eines Patienten trotz maximaler medikamentöser Therapie nicht bessert, stellt die Lungentransplantation eine weitere Option dar. Die 5-Jahresüberlebensrate liegt dabei bei 45%.

Aufgrund der Komplexität sowohl der Erkrankung als auch der Therapie sollten Patienten mit PAH engmaschig kontrolliert werden. Bei Patienten in früheren Stadien der Erkrankung mit oraler Therapie sind Kontrollen alle 6 Monate empfohlen Patienten in einem fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung, v.a. diejenigen mit parenteraler oder Kombinationstherapie, sollten alle 3 Monate in spezialisierten Zentren beobachtet werden.

Literatur:

  1. Humbert, M., Sitbon, O., Chaouat, A., Bertocchi, M., Habib, G., Gressin, V., Yaici, A., Weitzenblum, E., Cordier, J.F., Chabot, F., et al. (2006). Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med 173, 1023-1030.

  2. D’Alonzo, G.E., Barst, R.J., Ayres, S.M., Bergofsky, E.H., Brundage, B.H., Detre, K.M., Fishman, A.P., Goldring, R.M., Groves, B.M., Kernis, J.T., et al. (1991). Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med 115, 343-349.

  3. Kovacs, G., Berghold, A., Scheidl, S., and Olschewski, H. (2009). Pulmonary arterial pressure during rest and exercise in healthy subjects: a systematic review. Eur Respir J 34, 888-894.

  4. Humbert, M., Sitbon, O., and Simonneau, G. (2004). Treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 351, 1425-1436.

  5. Trembath, R.C., Thomson, J.R., Machado, R.D., Morgan, N.V., Atkinson, C., Winship, I., Simonneau, G., Galie, N., Loyd, J.E., Humbert, M., et al. (2001). Clinical and molecular genetic features of pulmonary hypertension in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. N Engl J Med 345, 325-334.

  6. Machado, R.D., Aldred, M.A., James, V., Harrison, R.E., Patel, B., Schwalbe, E.C., Gruenig, E., Janssen, B., Koehler, R., Seeger, W., et al. (2006). Mutations of the TGF-beta type II receptor BMPR2 in pulmonary arterial hypertension. Hum Mutat 27, 121-132.

  7. Chambers, C.D., Hernandez-Diaz, S., Van Marter, L.J., Werler, M.M., Louik, C., Jones, K.L., and Mitchell, A.A. (2006). Selective serotonin-reuptake inhibitors and risk of persistent pulmonary hypertension of the newborn. N Engl J Med 354, 579-587.

  8. Hachulla, E., Gressin, V., Guillevin, L., Carpentier, P., Diot, E., Sibilia, J., Kahan, A., Cabane, J., Frances, C., Launay, D., et al. (2005). Early detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: a French nationwide prospective multicenter study. Arthritis Rheum 52, 3792-3800.

  9. de Groote, P., Gressin, V., Hachulla, E., Carpentier, P., Guillevin, L., Kahan, A., Cabane, J., Frances, C., Lamblin, N., Diot, E., et al. (2008). Evaluation of cardiac abnormalities by Doppler echocardiography in a large nationwide multicentric cohort of patients with systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 67, 31-36.

  10. Krowka, M.J., Swanson, K.L., Frantz, R.P., McGoon, M.D., and Wiesner, R.H. (2006). Portopulmonary hypertension: Results from a 10-year screening algorithm. Hepatology 44, 1502-1510.

  11. Stauber, R.E., and Olschewski, H. Portopulmonary hypertension: short review. Eur J Gastroenterol Hepatol 22, 385-390.

  12. de Cleva, R., Herman, P., Pugliese, V., Zilberstein, B., Saad, W.A., Rodrigues, J.J., and Laudanna, A.A. (2003). Prevalence of pulmonary hypertension in patients with hepatosplenic Mansonic schistosomiasis–prospective study. Hepatogastroenterology 50, 2028-2030.

  13. Chaouat, A., Bugnet, A.S., Kadaoui, N., Schott, R., Enache, I., Ducolone, A., Ehrhart, M., Kessler, R., and Weitzenblum, E. (2005). Severe pulmonary hypertension and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 172, 189-194.

  14. Pengo, V., Lensing, A.W., Prins, M.H., Marchiori, A., Davidson, B.L., Tiozzo, F., Albanese, P., Biasiolo, A., Pegoraro, C., Iliceto, S., et al. (2004). Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism. N Engl J Med 350, 2257-2264.

  15. Lang, I.M. (2004). Chronic thromboembolic pulmonary hypertension–not so rare after all. N Engl J Med 350, 2236-2238.

  16. Bonderman, D., Wilkens, H., Wakounig, S., Schafers, H.J., Jansa, P., Lindner, J., Simkova, I., Martischnig, A.M., Dudczak, J., Sadushi, R., et al. (2009). Risk factors for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 33, 325-331.

  17. Bonderman, D., Turecek, P.L., Jakowitsch, J., Weltermann, A., Adlbrecht, C., Schneider, B., Kneussl, M., Rubin, L.J., Kyrle, P.A., Klepetko, W., et al. (2003). High prevalence of elevated clotting factor VIII in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Thromb Haemost 90, 372-376.

  18. Bonderman, D., Skoro-Sajer, N., Jakowitsch, J., Adlbrecht, C., Dunkler, D., Taghavi, S., Klepetko, W., Kneussl, M., and Lang, I.M. (2007). Predictors of outcome in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation 115, 2153-2158.

  19. Wensel, R., Opitz, C.F., Anker, S.D., Winkler, J., Hoffken, G., Kleber, F.X., Sharma, R., Hummel, M., Hetzer, R., and Ewert, R. (2002). Assessment of survival in patients with primary pulmonary hypertension: importance of cardiopulmonary exercise testing. Circulation 106, 319-324.

  20. Fijalkowska, A., Kurzyna, M., Torbicki, A., Szewczyk, G., Florczyk, M., Pruszczyk, P., and Szturmowicz, M. (2006). Serum N-terminal brain natriuretic peptide as a prognostic parameter in patients with pulmonary hypertension. Chest 129, 1313-1321.

  21. Nagaya, N., Uematsu, M., Satoh, T., Kyotani, S., Sakamaki, F., Nakanishi, N., Yamagishi, M., Kunieda, T., and Miyatake, K. (1999). Serum uric acid levels correlate with the severity and the mortality of primary pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 160, 487-492.

  22. Torbicki, A., Kurzyna, M., Kuca, P., Fijalkowska, A., Sikora, J., Florczyk, M., Pruszczyk, P., Burakowski, J., and Wawrzynska, L. (2003). Detectable serum cardiac troponin T as a marker of poor prognosis among patients with chronic precapillary pulmonary hypertension. Circulation 108, 844-848.

  23. Ahearn, G.S., Tapson, V.F., Rebeiz, A., and Greenfield, J.C., Jr. (2002). Electrocardiography to define clinical status in primary pulmonary hypertension and pulmonary arterial hypertension secondary to collagen vascular disease. Chest 122, 524-527.

  24. Fuster, V., Steele, P.M., Edwards, W.D., Gersh, B.J., McGoon, M.D., and Frye, R.L. (1984). Primary pulmonary hypertension: natural history and the importance of thrombosis. Circulation 70, 580-587.

  25. Bonderman, D., Wexberg, P., Martischnig, A.M., Heinzl, H., Lang, M.B., Sadushi, R., Skoro-Sajer, N., and Lang, I.M. A non-invasive algorithm to exclude precapillary pulmonary hypertension. Eur Respir J.

  26. Moser, K.M. (1994). Diagnosing pulmonary embolism. BMJ 309, 1525-1526.

  27. Rich, S., Kaufmann, E., and Levy, P.S. (1992). The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 327, 76-81.

  28. Galie, N., Hoeper, M.M., Humbert, M., Torbicki, A., Vachiery, J.L., Barbera, J.A., Beghetti, M., Corris, P., Gaine, S., Gibbs, J.S., et al. (2009). Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 30, 2493-2537.

  29. Rich, S., Seidlitz, M., Dodin, E., Osimani, D., Judd, D., Genthner, D., McLaughlin, V., and Francis, G. (1998). The short-term effects of digoxin in patients with right ventricular dysfunction from pulmonary hypertension. Chest 114, 787-792.

  30. Bogaard, H.J., Natarajan, R., Mizuno, S., Abbate, A., Chang, P.J., Chau, V.Q., Hoke, N.N., Kraskauskas, D., Kasper, M., Salloum, F.N., et al. Adrenergic receptor blockade reverses right heart remodeling and dysfunction in pulmonary hypertensive rats. Am J Respir Crit Care Med 182, 652-660.

  31. Delcroix, M., and Naeije, R. Optimising the management of pulmonary arterial hypertension patients: emergency treatments. Eur Respir Rev 19, 204-211.

  32. McLaughlin, V.V., Benza, R.L., Rubin, L.J., Channick, R.N., Voswinckel, R., Tapson, V.F., Robbins, I.M., Olschewski, H., Rubenfire, M., and Seeger, W. Addition of inhaled treprostinil to oral therapy for pulmonary arterial hypertension: a randomized controlled clinical trial. J Am Coll Cardiol 55, 1915-1922.

  33. Olschewski, H., Simonneau, G., Galie, N., Higenbottam, T., Naeije, R., Rubin, L.J., Nikkho, S., Speich, R., Hoeper, M.M., Behr, J., et al. (2002). Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 347, 322-329.

  34. Galie, N., Beghetti, M., Gatzoulis, M.A., Granton, J., Berger, R.M., Lauer, A., Chiossi, E., and Landzberg, M. (2006). Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Circulation 114, 48-54.

  35. Sitbon, O., Gressin, V., Speich, R., Macdonald, P.S., Opravil, M., Cooper, D.A., Fourme, T., Humbert, M., Delfraissy, J.F., and Simonneau, G. (2004). Bosentan for the treatment of human immunodeficiency virus-associated pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 170, 1212-1217.

  36. Jais, X., D’Armini, A.M., Jansa, P., Torbicki, A., Delcroix, M., Ghofrani, H.A., Hoeper, M.M., Lang, I.M., Mayer, E., Pepke-Zaba, J., et al. (2008). Bosentan for treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: BENEFiT (Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronIc Thromboembolic pulmonary hypertension), a randomized, placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol 52, 2127-2134.

  37. Barst, R.J., Langleben, D., Badesch, D., Frost, A., Lawrence, E.C., Shapiro, S., Naeije, R., and Galie, N. (2006). Treatment of pulmonary arterial hypertension with the selective endothelin-A receptor antagonist sitaxsentan. J Am Coll Cardiol 47, 2049-2056.

  38. Galie, N., Olschewski, H., Oudiz, R.J., Torres, F., Frost, A., Ghofrani, H.A., Badesch, D.B., McGoon, M.D., McLaughlin, V.V., Roecker, E.B., et al. (2008). Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2. Circulation 117, 3010-3019.

  39. Galie, N., Ghofrani, H.A., Torbicki, A., Barst, R.J., Rubin, L.J., Badesch, D., Fleming, T., Parpia, T., Burgess, G., Branzi, A., et al. (2005). Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 353, 2148-2157.

  40. Ghofrani, H.A., Voswinckel, R., Gall, H., Schermuly, R., Weissmann, N., Seeger, W., and Grimminger, F. Riociguat for pulmonary hypertension. Future Cardiol 6, 155-166.

  41. Galie, N., Rubin, L., Hoeper, M., Jansa, P., Al-Hiti, H., Meyer, G., Chiossi, E., Kusic-Pajic, A., and Simonneau, G. (2008). Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 371, 2093-2100.

  42. Hoeper, M.M., Barbera, J.A., Channick, R.N., Hassoun, P.M., Lang, I.M., Manes, A., Martinez, F.J., Naeije, R., Olschewski, H., Pepke-Zaba, J., et al. (2009). Diagnosis, assessment, and treatment of non-pulmonary arterial hypertension pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 54, S85-96.

Korrespondenz: Prof. Dr. Irene Lang, Klinische Abteilung für Kardiologie, Universitätsklinik für Innere Medizin II, Medizinische Universität Wien, Währinger Gürtel 18–20, 1090 Wien, Österreich, E-Mail: irene.lang@meduniwien.ac.at



Zurück zur Startseite