Pulmonale Hypertension

Maria Klara Frey, Irene Lang
Klinische Abteilung für Kardiologie, Universitätsklinik für Innere Medizin II,
Medizinische Universität Wien, Österreich

 Einleitung

Obwohl die Krankheit „Pulmonale Hypertension“ (PH) bereits vor über 100 Jahren beschrieben wurde, gibt es bis heute keine umfassende Erklärung der Pathogenese, und auch die Aussicht auf eine kurative Therapie dieser Erkrankung ist derzeit nicht gegeben. Trotz wachsenden Bewusstseins für diese seltene aber schwerwiegende Erkrankung vergehen im Mittel zwei Jahre zwischen erster ärztlicher Konsultation und Diagnosestellung [1]. Die idiopathische Form (iPAH) führt unbehandelt innerhalb von 3 Jahren zum Tod [2].

 Definition

Von einer PH spricht man, wenn der Mitteldruck im pulmonal-arteriellen System ≥ 25 mmHg beträgt. Werte unter 20 mmHg gelten als normal, Werte zwischen 21 und 24 mmHg werden als grenzwertig bezeichnet („Borderline PH“). Die bisherige ergänzende Definition der PH – ein Anstieg des mPAP auf Werte > 30 mmHg bei Belastung – wurde fallen gelassen. Vor allem ältere Menschen erreichen unter Belastung relativ häufig solch hohe Werte, ohne dass ein Lungenhochdruck vorliegt [3]. Auch das Kriterium eines erhöhten pulmonalvaskulären Widerstands von 2-3 Wood Einheiten findet sich nicht mehr in der aktuellen Definition. Die präkapilläre pulmonal-arterielle Hypertonie ist durch einen pulmonal-kapillären Verschlussdruck (wedge) von <15 mmHg gekennzeichnet.

Pulmonal-arterielle Hypertension (PAH) umfasst eine Gruppe von Erkrankungen, die durch Proliferation und Remodeling der distalen Pulmonalarterien charakterisiert sind. Der Verlust des pulmonalen Gefäßbettes führt zur Erhöhung der rechtsventrikulären Nachlast und zu Rechtsherzinsuffizienz [4].

Epidemiologie

Der Prototyp der PH, die idiopathische pulmonalarterielle Hypertonie (iPAH) ist mit einer Inzidenz von 1-2 pro einer Million eine äußerst seltene Erkrankung[1]. Die Prävalenz der PAH liegt bei 15 pro einer Million [1]. Die idiopathische PAH betrifft häufiger Frauen als Männer. Die hereditären Formen der PAH (hPAH) sind statistisch mit Mutationen im „bone morphogenetic protein receptor II“ (BMPR II) Gen assoziiert. Wesentlich häufiger sind assoziierte Formen der PAH (aPAH), dazu gehören PAH assoziiert mit Bindegewebserkrankungen, HIV Infektion, portaler Hypertension, kongenitalen Herzerkrankungen, Schistosomias und chronisch hämolytischer Anämie. Alle Formen werden aufgrund des schleichenden Auftretens und der unspezifischen Symptomatik spät diagnostiziert.

 Pathogenese

Die PH ist durch pulmonalarterielle Drucksteigerung und progressive Obliteration des Gefäßbettes charakterisiert. Daraus resultiert eine rechtsventrikuläre Hypertrophie und/oder Dilatation, später eine Rechtsherzinsuffizienz und Tod durch Rechtsherzversagen. Forschungsschwerpunkt der letzten Jahre ist die Entschlüsselung einer Vielzahl von pathogenetischen Mechanismen sowohl auf molekularer als auch auf genetischer Ebene. Die Basis aktueller Therapieansätze stellt das Ungleichgewicht zwischen Vasokonstriktion und Vasodilatation dar, wobei aber das beobachtete Ungleichgewicht zwischen Proliferation und Apoptose in der Gefäßwand betroffener Patienten einen immer höheren Stellenwert bekommt. Das Konzept des Reversen Remodeling ergreift zunehmend die zukünftige Entwicklung von Therapien.

Histologisch werden Veränderungen in allen drei Schichten der pulmonal-arteriellen Gefäßwand beobachtet: konzentrische Intimaproliferation, Hypertrophie der Media und Fibroblastenproliferation der Adventitia. Typisch sind außerdem „plexiforme Läsionen“ (glomerulumartige Endothelzellwucherungen) und Thromben in situ. Diese „Panvaskulopathie“ betrifft hauptsächlich kleine Pulmonalgefäße, die sogenannten Widerstandsgefäße.

Auf genetischer Ebene konnten bei hereditärer PH verschiedene Mutationen im „bone morphogenetic protein receptor II“ (BMPR II) Gen nachgewiesen werden. Diese Mutationen treten bei hereditärer PAH (in 60%) aber auch bei der sporadischen Form der PAH (in 25% der Fälle) auf [5]. Die Liganden für diesen Rezeptor sind Mitglieder der TGFß–Familie und sind für Differenzierung, Proliferation und Apoptose vieler Zelltypen wichtig. Activin-like kinase 1 (ALK 1)- Mutationen, die bei Patienten mit hereditären hämorrhagischen Teleangiektasien und PAH beschrieben wurden, scheinen auch eine entscheidende Rolle bei der Differenzierung und Stabilisierung von Blutgefäßen zu spielen.

Klassifikation

Früher unterschied man zwischen einer primären (idiopathischen) pulmonalen Hypertension bei unbekannter Ursache und einer sekundären Form infolge zugrunde liegender Erkrankungen. Dieses Konzept wurde aber aufgrund neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse über die Pathophysiologie, Molekularbiologie und Klinik im Rahmen des 3. WHO-Symposiums über Pulmonale Hypertonie 2003 in Venedig verlassen. Die „Venedig- Klassifikation“ unterscheidet 5 Hauptgruppen, wobei die sogenannte primäre PH (PPH) heute als idiopathische PAH (iPAH) bezeichnet wird. Während des 4. Weltsymposiums über PH, 2008 in Dana Point, Kalifornien, entschied eine internationale Expertenkonferenz, die generelle Philosophie und Organisation dieser „Venedig-Klassifikation“ beizubehalten (Tabelle 1). Dennoch wurden basierend auf Publikationen der letzten Jahre leichte Modifikationen durchgeführt, die vor allem die Gruppe 1 der Venedig Klassifikation, die pulmonal-arterielle Hypertension, betreffen.

Aufgrund der unterschiedlichen Therapiestrategien ist eine exakte Diagnosestellung mit Zuordnung betroffener Patienten zu einer der PH-Gruppen wichtig. Während für Patienten, die in die Gruppe 1 der Dana Point-Klassifikation fallen, spezifische Vasodilatatortherapien zum Einsatz kommen, richtet sich in den Gruppen 2, 3 und 5 das Hauptaugenmerk auf die Behandlung der zugrunde liegenden kardialen oder pulmonalen Erkrankung. Ein besonderer Stellenwert kommt der Differentialdiagnose der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertension (CTEPH) (Gruppe 4 der Dana Point Klassifikation) zu, da dies die einzige Lungenhochdrucksform ist, die durch pulmonale Endarterektomie (PEA) und lebenslange orale Antikoagulation heilbar ist.

1. Pulmonal-arterielle Hypertension

1.1. Idiopathische pulmonal-arterielle Hypertension (iPAH)

Die iPAH ist eine sporadische Erkrankung für die weder eine familiäre Prädisposition noch sichere Risikofaktoren bestehen. Allerdings konnten bei 11 – 40% von vermeintlich idiopathischen Formen ohne familiären Hintergrund Mutationen im BMPR II Gen gefunden werden, weshalb eine klare Trennung zwischen idiopathischen und familiären BMPR II Mutationen schwierig ist und artifiziell erscheint [6].

1.2. Hereditäre pulmonal-arterielle Hypertension

Bei allen Patienten mit BMPR II Mutationen liegt eine hereditäre Erkrankung vor, egal ob die Mutation zum ersten Mal auftritt (de novo Mutation) oder schon bei Familienangehörigen bestanden hat. Aus diesem Grund soll nicht mehr von einer „familiären PAH“, sondern von einer „hereditären“ Form in der neuen Klassifikation gesprochen werden. Eine genetische Testung ist aufgrund der neuen Kategorie „hereditäre PAH“ allerdings nicht generell bei allen Patienten mit iPAH oder familiären Fällen von PAH erforderlich. Durch eine geringe Penetranz des Gens kommt es nur bei 20% aller Mutationsträger zur Krankheitsmanifestation. Wenn eine genetische Testung erwünscht ist, sollte diese nur nach einer ausführlichen Diskussion über Risiken, Möglichkeiten und Konsequenzen dieser Testung durchgeführt werden.

1.3. PAH assoziiert mit Medikamenten und Toxinen

Epidemisches Auftreten von PAH wurde in den 1960er Jahren in Österreich, Deutschland und der Schweiz in Zusammenhang mit der Einnahme von Aminorex verzeichnet. 30 Jahre später wurden Fenfluramin und Dexfenfluramin, zwei in den USA zugelassene Appetitzügler, aufgrund von gehäuften PAH-Fällen vom Markt genommen. Auch ein chronischer Kokain oder Amphetamin-Abusus erhöht das Risiko, an einer PAH zu erkranken. Laut einer rezenten Fall-Kontroll Studie erhöhen selektive Serotonin – Rezeptor – Inhibitoren, die Schwangere einnehmen, das Risiko einer persistierenden PH beim Neugeborenen (1.5 der Dana Point Klassifikation) [7].

1.4. Pulmonal-arterielle Hypertension assoziiert mit Erkrankungen wie

1.4.1. Kollagenosen

Lungenhochdruck kann als Komplikation unterschiedlicher Kollagenosen auftreten. Besonders häufig sind Patienten mit progressiver systemischer Sklerose betroffen, wobei prospektive Studien eine Prävalenz von ungefähr 12% gezeigt haben [8]. Erwähnenswert ist, dass die PAH nicht die einzige Form der PH bei systemischer Sklerose darstellt. Auch Lungengerüsterkrankung (PH bei interstitieller Lungenerkrankung 3.2.) und diastolische Dysfunktion (2.2. der Dana Point Klassifikation) im Rahmen der systemischen Sklerose können zu einer Drucksteigerung im kleinen Kreislauf führen [9]. Diese Patienten sollten bei Verdacht auf Pulmonale Hypertension daher genau evaluiert werden, um eine exakte Klassifikation und damit eine entsprechende Therapie zu ermöglichen. Mehrere Studien konnten zeigen, dass die Prognose der PAH assoziiert mit systemischer Sklerose trotz moderner Therapie schlechter ist als bei Patienten mit iPAH.

1.4.2. HIV-Infektion

Bei einer HIV-Infektion mit unklarer Belastungsdyspnoe sollte nach Ausschluss typischer assoziierter Erkrankungen auch immer an das Vorliegen einer pulmonalen Hypertonie gedacht werden. Die Inzidenz der pulmonalen Hypertonie in der HIV-Population ist etwa 1 000-mal höher als in der Allgemeinbevölkerung (ungefähr 0,5% aller HIV-infizierten Patienten erkranken an PAH). Auch hier sind die molekularen Mechanismen, die zur Erkrankung führen nicht geklärt, es scheint aber eine eindeutige Korrelation zwischen der Anzahl der CD4 positiven Lymphozyten und der Krankheitsaktivität zu geben. Weil weder das Virus selbst noch virale DNA in Endothelzellen der Lungengefäße gefunden wurden, werden sekundäre Messenger wie Zytokine, Wachstumsfaktoren, Endothelin und virale Proteine diskutiert.

1.4.3. Portale Hypertension (= porto-pulmonale Hypertension = PPHT)

2-6% aller Patienten mit portaler Hypertension entwickeln eine PAH, wobei bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose und Aszites sogar von weit höheren Zahlen auszugehen ist [10]. Die zugrunde liegenden Pathomechanismen sind spekulativ. Möglicherweise spielen eine erhöhter pulmonaler Blutfluss und Mikrothromben eine Rolle. Der Schweregrad der Lebererkrankung korreliert nicht mit der Prävalenz der PPHT, während weibliches Geschlecht und Autoimmunerkrankungen mit einer erhöhten Prävalenz assoziiert sind [11].

1.4.4. Kongenitale Herzerkrankungen

5–10% aller Patienten mit kongenitalen Shuntvitien entwickeln eine PAH. Morbidität und Mortalität dieser Patienten werden durch den jeweiligen Herzfehler bestimmt. Als Mechanismen werden erhöhte Druck/ Volumsbelastung und shear stress an pulmonalen Endothelzellen sowie genetische Suszeptibilität diskutiert. Als Folge des erhöhten pulmonal- vaskulären Widerstands kann es zu einer Shuntumkehr (Eisenmenger Syndrom) kommen.

1.4.5. Schistosomiasis

Eine wesentliche Änderung in der neuen Klassifikation betrifft die PH assoziiert mit Schistosomiasis. Früher zählte man diese Form zu den thromboembolischen und/oder embolischen Erkrankungen, weil man von Obstruktionen der Pulmonalarterien durch Schistosomiasis – Eier ausging. Rezente Publikationen zeigen allerdings, dass sowohl Klinik als auch Histopathologie (plexiforme Läsionen) starke Ähnlichkeit zur iPAH haben. Als Pathomechanismus werden eine lokale Inflammation ausgelöst durch parasitäre Antigene diskutiert. Migration der Parasiten führt zu porto-pulmonaler Hypertension, einer häufigen Komplikation der Erkrankung, die das Entstehen von Lungenhochdruck noch weiter fördert [12]. Mehr als 200 Millionen Menschen sind weltweit mit Schistosomiasis infiziert, wovon ca. 1% der chronisch Kranken eine PH entwickeln. Somit stellt die PAH assoziiert mit Schistosomiasis wahrscheinlich die häufigste Form der PH dar, wobei klinische Studien diese Gruppe nur selten einschließen. Spezifische Therapien sind für Betroffene leider oft nicht zugänglich.

1.4.6. chronisch hämolytische Anämie

PAH kann als Komplikation von chronisch hereditären und erworbenen hämolytischen Anämien auftreten. Dazu gehören Sichelzellanämie, Thalassämien, hereditäre Sphärozytose, Kugelzellanämie sowie mikroangiopathische hämolytische Anämie. Als Pathomechansimus wird ein vermehrter NO-Verbrauch durch freies Hämoglobin diskutiert. Aber auch chronisch inflammatorische Prozesse und Mikrothrombosen dürften bei der Krankheitsentstehung eine Rolle spielen.

1.5. Persistierende pulmonale Hypertension des Neugeborenen

Eine fehlende oder verzögerte postnatale Adaptation des Lungengefäßsystems führt zum Auftreten einer PPHN. Die PPHN tritt mit einer Inzidenz von 0,43 bis 6,8 Fälle pro 1.000 Lebendgeburten auf und hat eine Mortalität von 10 bis 20%. Bei Ansprechen der Therapie hat die PPHN eine günstige Prognose und zeigt in der Regel eine vollständige Rekonvaleszenz.

1. Pulmonale veno-okklusive Erkrankung (PVOD) und/oder pulmonale kapilläre Hämangiomatose (PCH)

Diese sehr seltenen Erkrankungen werden seit der Venedig-Klassifikation (2003) der Gruppe I der PH zugeordnet. Zuvor wurde sie zur Gruppe II und somit zur pulmonal-venösen Hypertonie gezählt. Die anfängliche Einteilung zur Gruppe II erfolgte aufgrund des Nachweises von fibrösen intimalen Läsionen im Bereich des pulmonal-venösen Gefäßbetts als Hinweis für eine pulmonale okklusive Venopathie. Bei der PVOD liegt jedoch neben der venösen Intimafibrose auch eine kapilläre und arterielle Schädigung des pulmonalen Gefäßsystems vor. Klinisch präsentieren sich Patienten mit PVOD/PCH oft sehr ähnlich wie Patienten mit iPAH. Trommelschlegelfinger und beidseitige basale Rasselgeräusche bei der Auskultation der Lunge können Hinweise auf das Vorliegen einer PVOD sein. Der Nachweis betonter septaler Linien, einer mediastinalen Adenopathie und einer vor allem zentrilobulären milchglasartigen Trübung des Lungenparenchyms in der hochauflösenden Computertomographie der Lunge ist verdächtig für das Vorliegen einer PVOD bei PH unklarer Genese. Für diese Krankheitsformen typisch ist ihr aggressiver Verlauf mit schlechter Ansprechbarkeit auf Therapie. Die Gabe von Prostazyklinen kann zu lebensgefährlichem Lungenödem führen.

2. Pulmonale Hypertension bei Linksherzerkrankungen

Die PH bei Linksherzerkrankungen stellt eine der wichtigsten Differentialdiagnosen der PAH dar. Die pulmonale Druckerhöhung kommt nicht wie bei PAH durch eine Pathologie der präkapillären Lungenstrombahn zustande, sondern entsteht durch linksatriale oder linksventrikuläre Drucksteigerung. Der pulmonal-vaskuläre Widerstand ist dabei normal bzw. nur leicht erhöht (<3.0 Wood Einheiten) und es besteht kein Gradient zwischen mittlerem PAP und Verschlussdruck (transpulmonaler Gradient <12 mmHg). Eine Reihe von valvulären und/ oder myokardialen Erkrankungen, wie zum Beispiel Mitral- und Aortenklappenpathologien oder Kardiomyopathien, können dafür verantwortlich sein. In der neuen Klassifikation wird zwischen 3 Untergruppen (systolische und diastolische Linksventrikelfunktionsstörung und Klappenerkrankungen des linken Herzens) unterschieden.

3. Pulmonale Hypertension bei Lungenkrankheiten und/oder Hypoxämie

Bei Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen und/oder Hypoxämie kann es aufgrund hypoxischer Vasokonstriktion der Pulmonalarterien zu einer Erhöhung des Pulmonalgefäßwiderstandes kommen. Der mittlere pulmonal-arterielle Druck ist meist nur leicht erhöht (mPAP <35 mmHg). Bei höheren Druckwerten und nur geringer Schädigung des Lungenparenchyms spricht man auch hier von einer ‚out-of-proportion’ PH. Die Prävalenz von PH bei Lungenerkrankungen ist unklar. In einer retrospektiven Studie konnte nur bei 1% von knapp 1000 Patienten mit COPD eine PH im Rechtsherzkatheter diagnostiziert werden [13]. Das Überleben der Patienten wird nicht durch die Pulmonalgefäßerkrankung sondern durch die Schwere der Lungenerkrankung bestimmt.

4. Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertension (CTEPH)

Die chronisch-thromboembolische pulmonale Hypertonie entwickelt sich als Reaktion auf einmalige oder rezidivierende Pulmonalembolien, wenn Thromben zu fibrotischen Umbauvorgängen in den Gefäßwänden und einer Obstruktion der Lungengefäße führen. Eine daraus resultierende Erhöhung des Pulmonalgefäßwiderstandes führt zur chronischen Rechtsherzbelastung. Man schätzt, dass bis zu 4% aller Patienten mit akuter Pulmonalembolie eine CTEPH entwickeln [14]. Eine frühere Pulmonalembolie, jugendliches Alter, ein großer Perfusionsdefekt und idiopathische Präsentation sind hierbei mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer CTEPH assoziiert. Die wahre Inzidenz der CTEPH könnte auch höher sein, da bei einem Drittel der Betroffenen anamnestisch kein thromboembolisches Ereignis erhebbar ist [15]. Faktoren, die mit einem höheren Risiko für das Auftreten einer CTEPH assoziiert sind, sind Zustand nach Splenektomie, ventrikulo-atrialer (VA-) Shunt zur Behandlung eines Hydrozephalus, Osteomyelitis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Malignome und Schilddrüsenersatztherapie [16]. Bei 10–20% aller Patienten konnten Antiphospholipidantikörper und bei 25% ein erhöhter Plasmafaktor VIII diagnostiziert werden [17].

Ein segmental positiver Ventilations/Perfusions-Scan ist diagnostisch für CTEPH. Mittels Computertomographie und Pulmonalisangiographie kann die anatomische Lage der Thromben innerhalb des Pulmonalgefäßbaumes ermittelt werden, was ein essentielles Operabilitätskriterium darstellt.

Die Therapie der ersten Wahl ist die chirurgische Endarterektomie der pulmonalen Obstruktionen, die in 80 Prozent der Patienten zu einer funktionellen Heilung führt. Das Operationsrisiko ist nicht nur von der Erfahrenheit des chirurgischen Teams, sondern auch von der Auswahl der Patienten abhängig. So haben Patienten ohne CTEPH-Risikokrankheit eine Operationsmortalität von etwa 4%, Patienten mit Splenektomie, VA-Shunt, Osteomyelitis oder chronisch entzündlicher Darmerkrankung hingegen ein 20%iges Risiko, bei der Operation zu versterben [18].

Bei Inoperabilität oder persistierender PAH können Symptomatik und Langzeitüberleben durch medikamentöse Therapie möglicherweise verbessert werden. Bei Patienten mit CTEPH ist auch nach erfolgreicher Operation eine lebenslange orale Antikoagulation indiziert.

5. Pulmonale Hypertension bei anderen Erkrankungen

In diese Kategorie fallen Erkrankungen, die aufgrund von inflammatorischen Prozessen oder mechanischer Obstruktion (hämatologische Erkrankungen, Sarkoidose, Speichererkrankungen, Tumore, usw.) einen Lungenhochdruck verursachen können. Die Therapie beschränkt sich auf die Behandlung der Grundkrankheit.

 Diagnostik

Schlüssel zur Diagnose sind eine ausführliche Anamnese und eine sorgfältige klinische Krankenuntersuchung. Zur Abklärung sollten die Betroffenen an ein spezialisiertes Zentrum überwiesen werden. Einem Screening sollten nur Patienten unterzogen werden, bei denen das Risiko eine PH zu entwickeln, deutlich erhöht ist. Dazu gehören Patienten mit bekannter BMPR II Mutation, Sklerodermie und Patienten mit portaler Hypertonie, die für eine Lebertransplantation evaluiert werden.

Internationale Fachgesellschaften unterscheiden 4 Diagnoseschritte: Verdacht, Detektion, Zuordnung in die Dana Point -Klassifikation, Evaluierung des Schweregrades. Die funktionelle Klassifikation erfolgt anhand der NYHA Klassen I-IV (Tabelle 2). Patienten, die sich bei Diagnosestellung im Stadium NYHA I bzw. II befinden, haben eine mittlere Überlebensdauer von 6 Jahren verglichen mit einem mittleren Überleben von 2,5 Jahren bzw. 6 Monaten in bereits fortgeschrittenen Stadien NYHA III und IV. Eine weitere Möglichkeit zur Beurteilung des Schweregrads bietet der 6-Minuten- Gehtest (6 Minute Walk Distance, 6MWD), bei dem die Distanz, die ein Patient in 6 Minuten zurücklegt, gemessen wird. Der 6MWD besitzt einen guten prognostischen Aussagewert und dient daher in vielen Studien als primärer Endpunkt. Außerdem stellt er einen guten Verlaufsparameter unter Therapie dar. Die maximale Sauerstoffaufnahme (peak VO2), die während einer Fahrradergometrie bestimmt wird, stellt ebenfalls einen unabhängigen Prädiktor der Mortalität dar [19].

Klinik

Beschwerden treten meist schleichend auf und manifestieren sich erst bei einem Verlust von über 60% des Pulmonalgefäßbettes. Dyspnoe (vor allem belastungsabhängige Atemnot) ist zwar ein häufiges Früh-, aber kein Leitsymptom. Müdigkeit, Leistungsknick, Thoraxschmerzen, rezidivierende Synkopen unter Belastung und bei Hustenattacken, Hämoptysen (bei allen Formen einer pulmonalen Hypertonie möglich) und Schwindel sind weitere Symptome.

Status

Beobachtet werden Tachykardie und hebende Pulsationen des rechten Ventrikels links parasternal oder im Epigastrium. Der 2. Herzton ist betont, ein pansystolisches Herzgeräusch ist als Hinweis auf Tricuspidalinsuffizienz zu hören. Gelegentlich ist eine Pulmonalinsuffizienz auskultierbar. Im fortgeschrittenen Stadium kommen als Zeichen der Rechtsherzdekompensation auch Beinödeme, Aszites, gestaute Halsvenen, Hepatomegalie und Zyanose dazu. Der Auskultationsbefund der Lunge ist meistens unauffällig.

Labor

Die Blutgasanalyse ist im Frühstadium unauffällig, später ist pO2 erniedrigt, pCO2 erhöht, später erniedrigt, und HCO3 erhöht. Das rote Blutbild zeigt im fortgeschrittenen Stadium einer PH assoziiert mit kongenitalen Herzerkrankungen oder Hypoxämie eine Polyglobulie und einen Hämatokrit > 50%. Bei der iPAH korrelieren sowohl atriales natriuretisches Peptid (ANP) und auch ‚brain natriuretic peptide’ (BNP) mit dem Überleben, wobei BNP und NT-BNP unabhängige Mortilitätsprädiktoren darstellen [20]. Auch erhöhte Harnsäure- (aufgrund eines gestörten oxidativen Metabolismus) und erhöhte Troponin-T-Werte (aufgrund rechtsventrikulärer Ischämie) korrelieren mit einer schlechten Prognose [21] [22]. Derzeit finden pro-BNP-Werte den verbreitetsten Gebrauch als Biomarker. Sie korrelieren mit Vergrößerung, Druckbelastung und reduzierter Funktion des rechten Ventrikels.

EKG

Das EKG hat in der Diagnostik der PH eine Spezifität und Sensitivität von 70 bzw. 55% [23]. Die EKG-Zeichen der Rechtsventrikeldysfunktion sind Rechtsschenkelblock, Drehung der elektrischen Herzachse nach rechts, Rechtsherzhypertrophie (R>S in V1), rechtsventrikulären Repolarisationsstörung („right ventricular strain“ RVS) und ein „p-pulmonale“ als Hinweis auf einen vergrößerten rechten Vorhof (Abbildung 1) [24].

Neuer Algorithmus mit EKG und NT-proBNP

Bei klinischem und echokardiographischem Verdacht auf PAH wird zunächst das EKG hinsichtlich Vorliegen von T-Negativierungen / ST- Strecken- Senkungen in den Brustwandableitungen (V2–V4) geprüft („right ventricular strain pattern“ – RVS). Liegt ein RVS vor, so sollte der Patient jedenfalls einem RHK zugeführt werden. Bei Fehlen eines RVS entscheidet die Serumkonzentration des NT-proBNP darüber, ob ein RHK durchgeführt werden sollte. Bei Patienten ohne RVS und NT-proBNP-Werten ≤ 80 pg/ml kann mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit eine PAH ausgeschlossen werden. Auf einen RHK kann daher verzichtet werden. Unter Zuhilfenahme von Elektrokardiogramm und Serumwerten des N-terminalen natriuretischen Peptides können so 9% aller Ausschlusskatheter vermieden werden, ohne einen einzigen Fall von echter pulmonal – arterieller Hypertension zu übersehen [25].

Thoraxröntgen

Typisch sind abrupte Kaliberschwankungen der Pulmonalgefäße mit dilatierten zentralen Pulmonalarterien und Verlust peripherer Blutgefäße. Außerdem kann eine Vergrößerung des rechten Vorhofs und/oder Ventrikels beobachtet werden. Ein unauffälliges Thoraxröntgen schließt eine PH nicht aus.

Transthorakale Echokardiographie (TTE)

Der Stellenwert der Echokardiographie als Screeningmethode bei klinischem Verdacht auf PAH ist unumstritten. Allerdings kann hierbei nicht zwischen prä- und postkapillärer pulmonaler Hypertension unterscheiden werden. Eine weitere Limitation ist, dass der echokardiographisch geschätzte Druck im kleinen Kreislauf in der Hälfte der Fälle um mehr als 20% unter- oder überschätzt wird. Liegt der echokardiographisch geschätzte systolische Lungendruck zwischen 37 und 50 mmHg, so ist eine PAH möglich, und die derzeit gültigen europäischen Richtlinien sehen eine Klasse-IIa-Indikation zur Durchführung eines Rechtsherzkatheters (RHK) vor. Beträgt der systolische Lungendruck im Echokardiogramm mehr als 50 mmHg, dann ist eine PAH wahrscheinlich, und ein RHK sollte auf jeden Fall durchgeführt werden (Klasse-I-Indikation).

Parameter zur Beurteilung des pulmonalen Kreislaufs sind: systolischer pulmonal-arterieller Druck, Rechtsherzdimensionen, Rechtsventrikelfunktion, rechtsventrikuläre Masse und Tricuspidalregurgitationen. Prognostische Parameter, die mittels Echokardiographie ermittelt werden können, sind ein Perikarderguss, die Größe des rechten Vorhofes und das Größenverhältnis von rechtem zu linkem enddiastolischem Durchmesser. Auch mithilfe der TAPSE (Tricuspid Annular Plane Systolic Excursion) lassen sich Rückschlüsse auf das mittlere Überleben ziehen. Eine TAPSE <1,8cm ist mit einer stärkeren rechtsventrikulären systolischen Dysfunktion assoziiert. Zusätzlich erlaubt die TTE die Diagnose einer möglichen zugrunde liegenden Ursache (z.B. Shuntvitium, valvuläre oder myokardiale Erkrankung).

Ventilations/Perfusions-Szintigraphie der Lunge (V/Q-Scan)

Der V/Q-Scan ist für die Diagnose der CTEPH wichtig. Ein segmental positiver V/Q-Scan ist diagnostisch für CTEPH, wenn mindestens ein größerer Defekt vorliegt [26].

Computertomographie

Die Spiral-CT-Untersuchung mit intravenöser Kontrastmittelgabe stellt eine aussagekräftige Diagnosemöglichkeit dar. Vor allem für die Beurteilung des Lungenparenchyms und der herznahen Gefäße ist das CT sehr gut geeignet.

Pulmonalisangiographie

Für Patienten mit CTEPH stellt die chirurgische Thrombendarterektomie eine Heilungsmöglichkeit dar. Die Pulmonalisangiographie ist eine wertvolle Methode für die Operationsplanung. Sie liefert genaue Informationen über die Lokalisation intraluminaler Füllungsdefekte, Stenosen und Verschlüsse.

Rechtsherzkatheter und hämodynamische Austestung

Die Diagnose PH kann nur durch einen positiven Rechtsherzkatheterbefund erstellt werden. Durch Messung des Lungengefäßwiderstandes („pulmonary vascular resistance“, PVR), des Herzindex („cardiac index“, CI) und des Vorhofmitteldrucks („mean right atrial pressure“, mRAP) können Aussagen über den Schweregrad und damit die Prognose des Betroffenen gemacht werden. Basierend auf derzeitigen Daten sind die Parameter CI, mRAP und mPAP unabhängige Überlebensprädiktoren, wobei bedacht werden muss, dass mit herabgesetzter Rechtsventrikelfunktion auch der mPAP sinkt.

Eine komplette Rechtsherzkatheteruntersuchung sollte eine Messung des pulmonalkapillären Verschlussdrucks („pulmonary capillary wedge pressure“, PCWP) mittels Katheterballon in verschiedenen Abschnitten des Lungengefäßsystems beinhalten. Dadurch kann eine Differenzierung zwischen prä- und postkapillärer PH erfolgen. Sollte eine optimale Messung des PCWP nicht möglich sein oder angezweifelt werden, kann auch der enddiastolische linksventrikuläre Druck (LVEDP) bestimmt werden. Eine primäre Messung des LVEDP wird außerdem bei Patienten mit einer hohen Wahrscheinlichkeit für eine linksventrikuläre Ursache der Symptomatik (z.B. Orthopnoe) empfohlen.

Grundsätzlich wird bei allen Patienten mit dokumentierter pulmonaler Hypertonie die Prüfung der pulmonalen Vasoreagibilität empfohlen. Die akute Reaktion auf Vasodilatatoren korreliert gut mit der zugrundeliegenden Gefäßmorphologie und stellt somit einen guten prognostischen Parameter dar. Als Responder werden diejenigen Patienten bezeichnet, bei denen der pulmonal-arterielle Mitteldruck (mPAP) um mindestens 10mmHg unter einen Absolutwert von 40mmHg abfällt. Das Herzminutenvolumen sollte dabei zunehmen oder zumindest gleich bleiben. Die Vasoreagibilitätsprüfung sollte nur mit Substanzen mit kurzer Halbwertzeit durchgeführt werden. Von der European Society of Cardiology (ESC) empfohlene Testsubstanzen sind Epoprostenol, Adenosin und Stickoxid (NO). Ungefähr 10% aller Erwachsenen mit idiopathischer PAH sind hämodynamische Responder. Bei diesen Patienten ist eine hochdosierte Kalziumkanal-Blocker-Therapie indiziert. Echte Responder haben mit einem 5-Jahresüberleben von fast 95% eine ausgezeichnete Prognose [27].

Therapie

Therapieziele sind eine Verbesserung der Symptomatik, der Lebensqualität und des Überlebens. Zur Beurteilung des Behandlungserfolgs werden Veränderungen der funktionellen Kapazität (6 Minuten-Gehtest, Ergometrie, etc) und der Hämodynamik herangezogen. Prinzipiell sollte das Management von PH-Patienten spezialisierten Zentren überlassen werden.

Allgemeine Maßnahmen

Generell sollten betroffene Patienten physische Anstrengung meiden, da diese zur dramatischen Steigerung des Pulmonalgefäßdrucks führen kann. Weiters ist auf effiziente Infektionsprophylaxe und aggressive Infektionsbehandlung zu achten. Da 50% aller Schwangerschaften bei PH-Patientinnen letal enden, ist eine strenge Kontrazeption empfohlen.

Pharmakologische Therapie

1. Orale Antikoagulation

Thromben in den kleinen Widerstandsgefäßen der Lunge sind ein häufiges Phänomen bei PH. Basierend auf einer prospektiven und zwei retrospektive Studien wird eine orale Antikoagulation aller Patienten mit iPAH empfohlen. Als Zielwert empfiehlt die European Society of Cardiology (ESC) eine INR von 1,5-2,5. Bezüglich der Antikoagulation bei assoziierten Formen der PAH gibt es nur wenige Daten. Nach internationalem Expertenkonsensus wird diesen Patienten erst in fortgeschrittenem Stadium der Erkrankung (z.B. Patienten unter kontinuierlicher i.v. Therapie) eine Antikoagulation empfohlen. Bei Patienten mit CTEPH ist eine orale Antikoagulation mit einer Ziel INR von 2,5–3,5 indiziert, um ein erneutes thrombotisches Geschehen zu verhindern.

2. Diuretika

Diuretika werden zur Behandlung der Rechtsherzinsuffizienz verwendet, die bei fortgeschrittenem Krankheitsverlauf zu Aszites und peripheren Ödemen führen kann. Durch ihre Aldosteron-antagonisierende Wirkung werden kaliumsparende Diuretika bevorzugt, die einmal täglich verabreicht werden. Klinische Studien fehlen allerdings in diesem Patientenkollektiv, daher bleiben die Wahl der Substanzklasse und die Dosierung der Erfahrung des behandelnden Arztes überlassen.

3. Sauerstoff

Der Großteil der Patienten mit PAH hat nur eine milde arterielle Hypoxämie. Patienten mit offenem Foramen ovale können eine beträchtliche Hypoxämie entwickeln. Obwohl es derzeit keine konsistenten Studiendaten gibt, empfiehlt die ESC eine Sauerstofftherapie für alle Patienten.

4. Digitalis und Dobutamin

Es konnte gezeigt werden, dass eine kurzzeitige intravenöse Gabe von Digoxin bei iPAH zu einer leichten Verbesserung des Herzzeitvolumens und einer signifikanten Reduktion des zirkulierenden Norepinephrins führte [29]. Da allerdings keine Daten existieren, die einen Effekt einer Langzeittherapie mit positiv inotropen Substanzen belegen, bleibt der Einsatz dieser Substanzen dem behandelnden Arzt überlassen.

5. Spezifische Vasodilatatoren

Zur Therapie der PAH steht derzeit eine Reihe von spezifischen Vasodilatatoren zur Verfügung. Die gelisteten Substanzen sind aufgrund positiver Studienergebnissen von internationalen Fachgesellschaften empfohlen.

5.1. Kalzium-Kanal-Antagonisten. Der Einsatz von Kalzium-Kanal-Antagonisten ist nur bei echten hämodynamischen Respondern mit idiopathischer PAH gerechtfertigt. Der Erfolg der Behandlung muss konsequent dokumentiert werden. Wenn Patienten, die per definitionem als „akute Responder“ bezeichnet werden, unter Kalziumkanal-Blocker-Therapie nicht die funktionellen Stadien I oder II erreichen, sollte eine alternative oder zusätzliche PAH-Therapie angedacht werden. Die in Studien verwendeten Substanzen waren Nifedipin (120–240 mg/Tag) oder Diltiazem (240–720 mg/Tag). Limitierend für diese Therapie sind vor allem arterielle Hypotonie und Beinödeme.

5.2. Beta-Blocker. Nach der Empfehlung der Guidelines sind beta-Blocker wegen ihrer negativ-inotropen Wirkung in der PH kontraindiziert. Rezente Daten widersprechen diesem Dogma, in einem Tiermodell konnte nämlich der günstige Effekt von Betablockern illustriert wird [30].

5.3. Synthetisches Prostazyklin und Prostazyklinanaloga. Prostanoide haben vasodilative, antiproliferative, antiinflammatorische und antikoagulatorische Wirkung. Im aktuellen Therapiealgorithmus sind Prostanoide für Patienten erst in den NYHA-Stadien III und IV, und für Patienten mit rechtsventrikulärer Dekompensation vorgesehen. Diese Empfehlung ist arbiträr, und entspricht eher dem Patientenwunsch als Evidenz-basierter Medizin. Es existiert keine Studie, die belegt, dass ein sogenannter Goal-orientierter Zugang besser ist als eine „hit-hard-and-early“ Strategie. Erstgenannter führt in der Praxis zu signifikanten Zeitverlusten[31].

5.3.1. Epoprostenol (Flolan®, Dynovas®) wird intravenös verabreicht. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit (3–5 min) wird es ambulant mit Hilfe einer tragbaren Infusionspumpe, die mit einem permanenten Zentralvenenkatheter (Hickman) in Verbindung steht, verabreicht. Die Dosis kann nach Bedarf und Verträglichkeit verändert werden, limitierend ist hier das Auftreten von Nebenwirkungen wie gastrointestinale Symptome, Kopfschmerzen, Kieferschmerzen, Durchfall, Flush, Übelkeit, Gelenkschmerzen oder Hypotonie. Üblicherweise wird unter stationären Bedingungen mit einer Dosis von 2 ng/kg/min begonnen und abhängig von Symptomen der PAH und Nebenwirkungen auftitriert. Nach Meinung der meisten Experten beträgt die optimale Dosis einer chronischen Therapie 25-40 ng/kg/min, wobei eine individuelle Adaptierung erfolgen soll.

5.3.2. Treprostinil (Remodulin®) wird subkutan verabreicht. Die Wirkung ist ähnlich gut wie die seines Benzidinanalogons Epoprostenol, bei Treprostinil sind vor allem Schmerzen an der Einstichstelle therapielimitierend. Subkutanes Treprostinil ist seit 2002 für die funktionellen Klassen NYHA II, III und IV zugelassen. In der TRIUMPH Studie konnte die Wirksamkeit von inhalativem Treprostinil bewiesen werden [32], während orale Darreichungsformen in bisher noch unveröffentlichten Studien keinen Benefit für Patienten mit PAH zeigen konnten.

5.3.3. Inhalatives Iloprost (Ventavis®) ist studienmäßig gut belegt, allerdings in der Praxis nahezu ausschließlich eine Zusatzbehandlung. Ein Grund dafür dürfte sein, dass Iloprost wegen der kurzen Halbwertszeit in 90minütigen Intervallen eingenommen werden muss. Es ist seit 2004 für die funktionellen Klassen NYHA III und IV zugelassen. In randomisierten Studien konnte eine Verbesserung hinsichtlich Leistungsfähigkeit, NYHA-Klasse und Hämodynamik beobachtet werden [33].

5.3.4. Selexipag ist der erste selektive, oral verabreichbare Prostazyklin-Rezeptor-Agonist. Diese Substanzklasse ist einzigartig und neu. In einer plazebo-kontrollierten Doppelblindstudie konnte eine statistisch signifikante Verminderung des pulmonalen Gefäßwiderstands (PVR – als primärer Endpunkt der Studie) nach 17 Wochen gezeigt werden. Mit einer Senkung des PVR um 30% wurde damit der primäre Endpunkt auf hohem statistischem Signifikanzniveau erreicht.

5.4. Endothelin – Rezeptor – Antagonisten (ERA). Endothelin (ET) ist ein starker Vasokonstriktor, der bei PH Patienten vermehrt gebildet wird und zu Vasokonstriktion und Remodeling führt. Endothelin stimuliert außerdem die Proliferation von glatten Muskelzellen der Pulmonalgefäße. Zwei Endothelin – Rezeptoren sind bekannt (ET-A und ET-B), deren Blockade zu Gefäßerweiterung ohne Reflextachykardie und zur Verbesserung der endothelialen Funktion führt. Der Endothelin-1 Plasmaspiegel korreliert mit Schweregrad und Prognose der Erkrankung.

5.4.1 Bosentan (Tracleer®) ist ein „dualer ERA“, d.h. es blockiert den Endothelin Rezeptor A und B. Studien haben gezeigt, dass Bosentan die körperliche Belastbarkeit, Hämodynamik und möglicherweise das Überleben von Patienten mit PH verbessert. Allerdings trat bei 6% der Patienten eine reversible Erhöhung der Leberenzymwerte auf, weshalb monatliche Kontrollen der Transaminasen empfohlen werden. Auch bei Patienten mit Eisenmenger Syndrom konnte eine Verbesserung der Hämodydnamik und funktionellen Kapazität erzielt werden (BREATHE 5- Studie) [34]. Erste Daten einer open-label Studie bei HIV – Patienten zeigen eine klinische Besserung unter Bosentan [35] und auch bei Patienten mit CTEPH belegen präliminäre Daten eine Besserung unter Bosentan [36].

5.4.2 Ambrisentan (Volibris®). Auch Ambrisentan inhibiert selektiv den Endothelin A – Rezeptor. In der ARIES Studie konnte die Wirksamkeit von Ambrisentan durch eine Verbesserung der 6 Minuten-Gehstrecke bzw. durch eine Verlängerung der Zeit bis zur klinischen Verschlechterung („time to clinical worsening“) belegt werden [38]. Ambrisentan ist seit Juni 2007 für PAH Patienten in den funktionellen Klassen NYHA II und III zugelassen.

5.5. Phosphodiesterase (PDE-)Inhibitoren.

5.5.1. Sildenafil (Revatio®) ist ein PDE-5-Hemmer, der zur Behandlung der erektilen Dysfunktion entwickelt wurde (Viagra®). Durch eine Erhöhung der intrazellulären Konzentration von zyklischem GMP (cGMP) wird der Tonus der glatten Gefäßmuskulatur herabgesetzt. In klinischen Studien konnten eine bessere Leistungsfähigkeit und Hämodynamik unter Therapie gezeigt werden [39]. Seit Februar 2006 ist Sildenafil zur Behandlung der PAH in Österreich zugelassen.

5.5.2. Tadalafil (Adcirca®) ist ebenfalls ein PDE-5-Hemmer, der sowie Sildenafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion entwickelt wurde (Cialis®). Vorteil gegenüber Sildenafil ist die längere Halbwertszeit, die nur eine einmalige Tabletteneinnahme täglich erfordert (im Gegensatz zu dreimaliger Einnahme von Sildenafil), und die fehlende Wechselwirkung mit ERAs.

5.5.3. Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase. Prototyp dieser neuen Medikamentengruppe ist Riociguat, das derzeit in randmisierten Studien erprobt wird. Eine Phase 2 Studie hat Verbesserungen des 6 MWD gezeigt [40].

5.6. Kombinationstherapien. Bei fehlendem Ansprechen oder klinischer Verschlechterung unter Monotherapie werden zunehmend Kombinationstherapien propagiert, wobei man sich die unterschiedlichen pathobiologischen Mechanismen der zur Verfügung stehenden Therapien zunutze macht. Allerdings muss auf Medikamenten-Interaktionen (Drug-drug interactins) geachtet werden. So wurden beispielsweise Interaktionen zwischen Sildenafil und Bosentan berichtet (Erhöhung der Bosentan- und Erniedrigung der Sildenafil-Plasmaspiegel), wobei die klinische Relevanz dieser Beobachtungen noch nicht klar ist. Die ERA Bosentan und Sitaxentan sowie der PDE-5-Hemmer Sildenafil wirken besonders auf verschiedene CYP Enzyme, während dies bei Prostanoiden und dem ERA Ambrisentan nicht der Fall ist. Derzeit laufende Kombinationsstudien sollen mehr Klarheit zu Nutzen und Risiken verschiedener Kombinationen PAH-spezifischer Therapien bringen.

5.7. Therapiebeginn. Seit dem Weltsymposium über Pulmonale Hypertension in Dana Point 2008 wird nun auch für Patienten, die sich erst in einem frühen Erkrankungsstadium befinden, eine gezielte Therapie empfohlen. Basis dieser Empfehlung sind Erkenntnisse aus drei randomisierten, plazebokontrollierten Studien, wo Patienten in den NYHA Stadien II und III eingeschlossen wurden. Dabei konnte durch frühe Therapie mit Bosentan, Ambrisentan bzw. Sildenafil ein Benefit für diese Patienten erzielt werden. In Europa sind die Endothelin-Rezeptor-Antagonisten Bosentan und Ambrisentan die einzigen Substanzen, die für die Behandlung der PAH im Stadium II zugelassen sind [41] [38, 39].

5.8. Therapie der „nicht-PAH Pulmonalen Hypertension“ (non – PAH PH). Die postkapilläre Form, d.h. die Pulmonale Hypertension assoziiert mit erhöhtem linksventrikulärem Füllungsdruck, ist die häufigste PH Form (postkapilläre PH). Dazu gehören alle Erkrankungen, die zu einem erhöhten linksventrikulären enddiastolischen Druck (LVEDP) führen, d.h. reduzierte systolische Funktion, diastolische Funktionsstörung und Klappenvitien. Hierbei soll eine Behebung bzw. Therapie der Grunderkrankung angestrebt werden. Eine spezifische Therapie kann aber in sehr seltenen Fällen indiziert sein, wenn die zugrunde liegende Erkrankung optimal therapiert, der PCWP normal oder minimal erhöht ist, der pulmonal vaskuläre Widerstand signifikant erhöht ist und durch eine PAH – spezifische Therapie eine Verbesserung des klinischen Zustands des Patienten möglich erscheint. Diese Form der PH wird als „unproportionale“ oder „out of proportion“ PH bezeichnet, d.h. größer als der erhöhte linksventrikuläre Füllungsdruck bzw. die Lungenerkrankung vermuten lässt. Vor einer generellen Behandlung dieser Patienten mit PAH – spezifischer Therapie soll aber gewarnt werden, bis klinische Studien einen Benefit für diese Patienten belegen. Mögliche Nebenwirkungen von PAH spezifischer Therapie bei diesen Patienten stellen Wassereinlagerungen, pulmonale Ödeme und Ventilations – Perfusions – Mismatch dar [42].

Chirurgische Therapieformen

1. Atriale Septostomie

Die Herstellung dieses Rechts-Links-Shunts ist bei Rechtsherzversagen und Synkopen trotz maximaler konservativer Therapie indiziert. Ziel ist eine Senkung des rechtsventrikulären enddiastolischen Druckes. Die Maßnahme kann auch als Überbrückung zu anderen Therapieformen genutzt werden.

2. Pulmonale Thrombendarterektomie (PEA)

Die PEA stellt für Patienten mit CTEPH die Therapie der Wahl dar. Bei dieser Operation werden der Thrombus und ein Teil der Gefäßmedia vom Pulmonalgefäß abpräpariert. Die Indikation wird abhängig von funktioneller Einschränkung, Hämodynamik und Lokalisation der Thromben (eher zentral oder peripher) gestellt. Die Erreichbarkeit thromboembolischer Läsionen hängt sehr von der Erfahrung des chirurgischen Teams ab. Im besten Fall kann thrombotisches Material sogar aus subsegmentalen Gefäßabschnitten entfernt werden. Voraussetzung für eine PEA ist eine zumindest 3-monatige orale Antikoagulation. Je nach Zentrum wird die Operationsmortalität mit 5–24% angegeben. Mit einer 5- Jahres-Überlebensrate von 75–80% ist die PEA der medikamentösen Therapie und auch Lungentransplantation deutlich überlegen und sollte daher bei allen Patienten, die Operations-Kriterien erfüllen, durchgeführt werden.

3. Lungentransplantation

Wenn sich der Zustand eines Patienten trotz maximaler medikamentöser Therapie nicht bessert, stellt die Lungentransplantation eine weitere Option dar. Die 5-Jahresüberlebensrate liegt dabei bei 45%.

Aufgrund der Komplexität sowohl der Erkrankung als auch der Therapie sollten Patienten mit PAH engmaschig kontrolliert werden. Bei Patienten in früheren Stadien der Erkrankung mit oraler Therapie sind Kontrollen alle 6 Monate empfohlen Patienten in einem fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung, v.a. diejenigen mit parenteraler oder Kombinationstherapie, sollten alle 3 Monate in spezialisierten Zentren beobachtet werden.

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Korrespondenz: Prof. Dr. Irene Lang, Klinische Abteilung für Kardiologie, Universitätsklinik für Innere Medizin II, Medizinische Universität Wien, Währinger Gürtel 18–20, 1090 Wien, Österreich, E-Mail: irene.lang@meduniwien.ac.at



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